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"Nazo no Kanojo X" segue a história de Akira Tsubaki, um estudante normal que se envolve com a esquisita Mikoto Urabe. Urabe, conhecida por seu comportamento peculiar, desenvolve um relacionamento único com Tsubaki depois que ele experimenta sua saliva acidentalmente. Descobrindo que a saliva dela é uma espécie de antídoto para suas doenças, os dois entram em um relacionamento peculiar, onde Urabe alimenta Tsubaki com sua saliva diariamente para evitar doenças.